La correlazione fra vitamina D, distress ossidativo e forme gravi del covid 19

La sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) è il nome dato al nuovo coronavirus del 2019. COVID-19 è il nome dato alla malattia associata al virus. Degli individui che traggono la malattia, la maggior parte manifesta una forma lieve, ma tuttavia, una buona percentuale può sviluppare una forma grave della malattia che necessità di ricovero ospedaliero [2].

I fattori che differenziano i casi gravi e quelli lievi sono ancora in parte sconosciuti, ma ormai si sa per certo che le condizioni di distress ossidativo, la non vaccinazione ed alcune comorbilità come l’obesità e il diabete, possono aumentare notevolmente il rischio di contrarre la forma grave della malattia [2].

Per questo motivo, a livello clinico è necessario identificare dei marcatori prognostici aggiuntivi, facilmente accessibili e convenienti per la differenziazione dei pazienti che potrebbero sviluppare una forma più grave della malattia [2].

In questo contesto sembra che la vitamina D possa avere un ruolo nel controllo di numerosi eventi avversi associati all’infezione [3].

VITAMINA D E COVID 19

La vitamina D è una vitamina liposolubile responsabile della regolazione del metabolismo del calcio e del fosfato e del mantenimento di uno scheletro sano e mineralizzato, ma è anche nota come ormone immunomodulatore [2]. La carenza di vitamina D è stata associata a una maggiore morbilità e mortalità per infezioni del tratto respiratorio, nonché a una maggiore incidenza di sviluppare la sindrome da distress respiratorio acuto [2].

Per raggiungere un livello plasmatico ottimale di 25(OH)D (30–50 ng/mL), le linee guida internazionali raccomandano un’integrazione giornaliera di 400 UI–2000 UI per la popolazione generale (basata su età, sesso, peso corporeo, colore della pelle, tempo all’aperto e la latitudine geografica) durante tutto l’anno [3, 4, 5, 6, 7]. Si raccomanda agli adulti carenti di vitamina D di assumere dosi settimanali di 50.000 UI per un massimo di 3 mesi o dosi giornaliere di 6000 UI seguite da dosi di mantenimento di 1500– 2000 UI/giorno dopo aver raggiunto la concentrazione ematica ottimale [3]. Le dosi raccomandate aumentano per donne in gravidanza e allattamento, adulti obesi (indice di massa corporea > 30 kg/m2), anziani, lavoratori notturni e persone di carnagione scura, nonché pazienti con una disabilità; e diminuzione per neonati e bambini [3]. Tuttavia, ogni paese potrebbe aver sviluppato una linea guida per la pratica clinica con le raccomandazioni più adatte ai propri residenti [3].

Alcuni autori [8, 2] hanno riferito che livelli significativamente più bassi di 25(OH)D sono stati misurati in PCR-positivi per i pazienti SARS-CoV-2 rispetto ai pazienti negativi e hanno proposto che l’integrazione di vitamina D potrebbe essere una misura utile nella prevenzione di questa infezione. È stata notata un’associazione tra bassi livelli sierici di vitamina D e aumento del rischio di sviluppare COVID-19 grave, ma non è ancora chiaro se ci siano altri effetti della vitamina D che potrebbero influenzare la risposta dell’ospite alla SARS- Infezione da CoV-2 oltre alla sua azione immunomodulante. Altri autori [9, 2] suggeriscono che la vitamina D potrebbe anche essere coinvolta nella regolazione dello stress ossidativo in COVID-19. Diversi articoli di revisione indicano lo stress ossidativo come un potenziale attore chiave nell’infezione da SARS-CoV-2 [2]. Cecchini propone un’ipotesi che lo stress ossidativo sia associato ai cambiamenti riscontrati nei pazienti COVID-19, come l’ipossia cellulare, la coagulopatia e la tempesta di citochine [10, 2]. Pertanto, la misurazione dei marcatori di stress ossidativo in ambito clinico potrebbe essere uno strumento prezioso per determinare i progressi di COVID-19 [11, 2].

DATI CLINICI E CORRELAZIONE FRA VITAMINA D, DISTRESS OSSIDATIVO E FORME GRAVI DEL COVID 19

I pazienti gravi con COVID-19 hanno livelli sierici di vitamina D più bassi e uno stress ossidativo più elevato rispetto soggetti affetti dalla forma lieve, come dimostrano numerosi studi clinici [12, 13, 2]. Nello studio di Panagiotou è stato riferito che la carenza di vitamina D era più prevalente tra i pazienti che richiedevano il ricovero in unità di terapia intensiva e ha proposto che la carenza di vitamina D potrebbe essere un determinante per la gravità della malattia [2, 14]. Ancora, nello studio di Macaya et al., la carenza di vitamina D tendeva a predire un aumento del rischio di sviluppare COVID-19 grave, anche indipendentemente da altri fattori implicati come età, sesso, obesità, malattie cardiache e malattie renali [2, 15]. Anche nello studio di Carpagnano et al. [2, 16] i pazienti con grave carenza di vitamina D avevano un rischio di mortalità significativamente più alto. Infine, nello studio di Atanasovska, il tasso di mortalità è risultato essere più alto (37,5%) nel gruppo di pazienti con livelli di vitamina D più bassi rispetto al gruppo non carente (22,2%) anche se tale differenza non è risultata essere statisticamente significativa [2].

Generalmente, i pazienti COVID-19 con livelli di vitamina D più bassi hanno valori più elevati di LDH (604,8 ± 76,98 UI/mL vs. 261,57 + 47,33 UI/mL, t-test, p < .05) al momento del ricovero. È stato descritto che l’LDH aumenta durante il danno polmonare acuto e grave e sono stati trovati valori di LDH elevati in altre infezioni polmonari interstiziali [2]. Inoltre, i pazienti con insufficienza di vitamina D avevano livelli di PCR più elevati al momento del ricovero, che è un indicatore affidabile di infiammazione acuta, conta piastrinica inferiore e rapporto neutrofili/linfociti (NLR) più elevato rispetto ai pazienti con livelli sufficienti di vitamina D, ma questi cambiamenti sono risultati non statisticamente significativa, presumibilmente a causa della piccola dimensione del campione. Tra i pazienti COVID-19 con livelli sierici di vitamina D più bassi, alcuni autori hanno misurato i livelli di D-dimero, che sono risultati significativamente più alti (5978 ± 2028 ng/mL vs 977,7 ± 172 ng/mL, t-test, p < .05). Risultati simili sono stati riportati da Baktash et al. [17] dove i pazienti più anziani ospedalizzati (> 65 anni) con COVID-19 avevano generalmente una carenza di vitamina D [2, 17]. Uno dei meccanismi proposti potrebbe essere la disfunzione mitocondriale associata alla carenza di vitamina D. Infatti, la vitamina D può normalizzare la funzionalità mitocondriale migliorando il controllo delle condizioni di distress ossidativo, la produzione di citochine e lo stato pro-infiammatorio. Ancora, è stato dimostrato che la vitamina D regola la produzione di citochine infiammatorie (IL6, TNF-alfa) aumentando le citochine inibitorie [2, 18, 19]. Inoltre, la vitamina D riduce l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e quindi diminuisce la generazione di ROS e migliora la prognosi dell’infezione da SARS-CoV-2 [2].

Diversi studi sperimentali suggeriscono che l’insufficienza di vitamina D promuove uno stato protrombotico, che potrebbe influenzare negativamente la gravità e l’esito di COVID-19. Wu-Wong et al [2, 20] hanno scoperto che il recettore della vitamina D potrebbe svolgere un ruolo nell’aterotrombosi attraverso la regolazione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), della trombospondina-1 (THBS1) e della trombomodulina (TM) nelle cellule muscolari lisce dell’aorta umana. In uno studio sperimentale, i topi knockout del recettore della vitamina D hanno manifestato un’aggregazione piastrinica significativamente migliorata e una formazione esacerbata di trombi multiorgano dopo l’iniezione di lipopolisaccaridi esogeni indipendentemente dalle condizioni calcemiche [2, 21].

Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che bassi livelli plasmatici di vitamina D potrebbero aumentare l’incidenza o la gravità delle infezioni virali respiratorie nell’uomo, suggerendo un ruolo potenziale importante per questa vitamina nella prevenzione o nel trattamento delle RTI virali. In una meta-analisi eseguita per hanno studiato l’associazione tra bassa concentrazione sierica di 25(OH)D e RTI in 11 studi randomizzati e controllati (RCT), inclusi 5660 pazienti in totale, hanno riportato un effetto protettivo significativo per vitamina D contro RTI (odds ratio [OR], 0,64 ; IC 95%, 0,49–0,84). Questo effetto protettivo era più forte quando venivano assunte dosi giornaliere di vitamina D (rispetto alle dosi in bolo). %CI, 1,42–2,37) nonché la gravità (OR, 2,46; 95%CI, 1,65–3,66) delle infezioni acute del tratto respiratorio (ARTI) [3, 22].

POSSIBILI MECCANISMI PER CUI LA VITAMINA D PUO’ ESSERE IMPORTANTE NELL RIDURRE I CASI DI COVID GRAVE

RAS regulation

Vari studi clinici ed epidemiologici hanno dimostrato un forte legame tra vitamina D e la regolazione dei meccanismi molecolari legati alle proteine RAS, una famiglia di proteine coinvolte nella trasmissione di segnali all’interno delle cellule (i cosiddetti processi di trasduzione del segnale cellulare). In alcuni modelli murini, la forma attiva di vitamina D può inibire la biosintesi di renina, ACE e Ang II e indurre l’espressione di ACE2. Di conseguenza, la vitamina D, inducendo l’attività dell’asse ACE2/Ang e riducendo la renina e l’attività della via ACE/Ang II, potrebbe regolare negativamente queste proteine. Il blocco del recettore (pro)renina in modelli animali ha dimostrato una netta riduzione della risposta infiammatoria nelle cellule polmonari [3]. In questo studio sono stati osservati anche una riduzione dell’edema interstiziale e dell’emorragia, nonché un calo della conta dei leucociti e dei livelli del fattore di necrosi tumorale-α e di varie interleuchine, inclusa l’interleuchina-6. Inoltre, la vitamina D potrebbe sopprimere l’espressione della renina e questo effetto sembra essere indipendente dalla regolazione a feedback negativo dell’angiotensina 2. Nei topi wild-type, la carenza di vitamina D determina la sintesi della renina e l’integrazione con 1,25(OH)2D3 sopprime l’espressione della renina. Inoltre, in uno studio in vitro che utilizzava una linea cellulare con un alto livello di espressione di renina, Li et al hanno scoperto che 1,25(OH)2D3 sopprimeva direttamente ed estensivamente la trascrizione del gene della renina da parte di un recettore della vitamina D (VDR) mediato meccanismo [3]. In particolare, è stato osservato che uno scarso stato di vitamina D potrebbe comportare una maggiore suscettibilità alle infezioni da alcuni virus. Il ruolo svolto dai diversi elementi del complesso RAS nello sviluppo delle complicanze del COVID-19 e l’associazione tra la vitamina D e questi pathways molecolari, sottolineano l’importanza di questo meccanismo. Tuttavia, oltre alla particolare associazione tra vitamina D e il recettore specifico per il CoV, ACE2, esistono altre interessanti connessioni tra questo ormone, il sistema respiratorio e le infezioni virali [3].

Vitamin D receptor

La maggior parte delle cellule del sistema immunitario, comprese le cellule dendritiche ei linfociti T e B, esprimono un alto livello di recettori per la vitamina D (in sigla VDR); legandosi alla vitamina D, il VDR funge da fattore di trascrizione del DNA, modulando l’espressione di geni coinvolti nelle risposte delle cellule ai virus [3]. Il recettore della vitamina D è anche espresso nel tessuto polmonare. In 2 distinti studi murini in vivo che hanno confrontato la gravità dell’ALI indotta da lipopolisaccaridi tra topi knockout VDR e topi wild-type, sono stati riportati ALI più gravi e un tasso di mortalità più elevato nei topi knockout VDR. Altre importanti osservazioni nelle cellule polmonari di topi knockout VDR includevano elevata permeabilità alveolare e permeabilità vascolare polmonare, aumento dell’infiltrazione di neutrofili, apoptosi, infiammazione polmonare ed espressione di citochine e chemochine pro-infiammatorie, oltre all’espressione disordinata di Ang II. Inoltre, l’allele FokI T era significativamente associato a una maggiore suscettibilità alle infezioni virali ai virus avvolti [3].

FokI è un polimorfismo importante del gene che codifica per il recettore VDR, che è stato associato a modificazioni funzionali in questo recettore, che provocano cambiamenti nella sua attività trascrizionale [3, 23, 24].

Upregulation of the CYP27B1 gene and downstream antimicrobial peptides

Nel 2008, alcuni ricercatori hanno dimostrato che le cellule epiteliali polmonari primarie esprimono livelli basali relativamente alti di del citocromo CYP27B1 e bassi livelli del citocromo CYP24A1. Il primo codifica per l’enzima 1α-idrossilasi, responsabile della fase finale della attivazione della vitamina D (1,25(OH)2D3) dalla sua forma circolante (25(OH)D), mentre il CYP24A1 è in grado di indurre l’enzima 24-idrossilasi, che catalizza la degradazione della forma attiva della vitamina D. Molte cellule immunitarie, a causa dell’espressione del CYP27B1, sono anche in grado di convertire la forma inattiva della vitamina D nella sua forma attiva. Questa attivazione è legata alla regolazione della produzione e dell’espressione di peptidi antimicrobici come α- e β-defensine e catelicidine. Questo è uno dei ruoli importanti svolti dalla vitamina D nella regolazione del sistema immunitario e conferisce funzioni antimicrobiche critiche e attività immunomodulatorie nell’immunità innata e adattativa. [3].

Le defensine sono espresse dagli epiteli delle vie aeree umane e sono presenti nelle secrezioni delle vie aeree, svolgendo un ruolo nella difesa della mucosa respiratoria. La vitamina D attivata localmente può indurre direttamente l’espressione dei peptidi della catelicidine [3].

Le catelicidine sono peptidi antimicrobici che fanno parte del sistema immunitario innato di molti vertebrati, compreso l’uomo, con un vasto spettro di attività antimicrobica diretta e indiretta contro diversi agenti patogeni, compresi i virus. L’asse vitamina D-catelicidina è considerato un attore importante nella regolazione del sistema immunitario umano e nella modulazione dell’immunità innata e adattativa. La catelicidina LL-37 è l’unico membro della famiglia che è stato identificato chiaramente nell’uomo, ed è espresso dalle cellule epiteliali respiratorie; il suo ruolo è quello di regolare e potenziare la capacità di lotta microbica delle cellule ospiti contro un’ampia gamma di agenti patogeni respiratori. La vitamina D può indurre l’espressione del gene LL-37 [3].

Regulation of the inflammatory response

La regolazione dell’attività del fattore nucleare κB (NF-κB), attraverso vari meccanismi, è una delle possibili funzioni immunomodulatorie potenziali della vitamina D. In alcuni studi, i ricercatori hanno dimostrato che una forma attiva di vitamina D prodotta localmente potrebbe indurre IκBα nell’epitelio delle vie aeree., un fattore inbitore di NF-κB che può ridurre l’espressione dei geni guidati da questo fattore nucleare specificatamente in risposta all’infezione da virus. Ancora, in un revisione della letteratura che riassume i risultati delle indagini in vitro eseguite per esplorare gli effetti immunomodulatori della vitamina D nelle cellule epiteliali respiratorie umane infettate da virus, anche se questa vitamina e i suoi metaboliti non hanno dimostrato di conferire un effetto inibitorio contro la replicazione del virus nelle cellule, tutti gli studi esaminati hanno evidenziato l’influenza della vitamina D sull’espressione e sulla secrezione di chemochine e citochine pro-infiammatorie, che a sua volta possono indurre NF-kB

Infatti, in alcuni studi sembra che l’integrazione di vitamina D possa ridurre la produzione di un’ampia gamma di diverse citochine e chemochine pro-infiammatorie nel virus respiratorio sinciziale e nell’influenza Cellule infette da A [3].

CONCLUSIONI

I risultati sperimentali recenti indicano un legame tra aumento dello stress ossidativo, bassi livelli di vitamina D e gravità della malattia nei pazienti con COVID-19. Parallelamente all’immunizzazione della popolazione, che mira a prevenire la diffusione dell’infezione da SARS-CoV-2, ulteriori indagini dovrebbero concentrarsi su varie strategie terapeutiche che potrebbero influenzare la gravità e l’esito del COVID-19. Tra questi, il beneficio della supplementazione di vitamina D e le potenziali terapie che riducono lo stress ossidativo dovrebbero essere ulteriormente valutati in studi randomizzati controllati su larga scala, dati i benefici dimostrati nei pazienti con carenza di vitamina D conclamata. Ciononostante, non si tratta di una panacea per tutti i mali e più in generale qualunque carenza vitaminica può causare un abbassamento del tono immunitario.

Ricordiamoci sempre di mantenere costantemente sufficienti gli intake di tutte le vitamine e di tutti quei composti funzionali che contribuiscono al mantenimento di un corretto controllo dello stress ossidativo. Di conseguenza, tutti dovrebbero impostare una dieta generalmente equilibrata ed uno stile di vita ottimale, che costituisce la base per un sistema immunitario efficiente, ed ancora, se i clinico lo ritiene necessario una integrazione intelligente può aiutare alcuni soggetti a massimizzare l’efficienza del proprio sistema immunitario.

Presso il nostro studio è possibile valutare la bilancia ossidativa (dROMS + PAT test), in modo da ottimizzare le strategie nutraceutiche da poter mettere in atto per un invecchiamento di successo e per massimizzare l’efficienza del nostro sistema immunitario.

BIBLIOGRAFIA

La correlazione fra vitamina D, distress ossidativo e forme gravi del covid 19

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